Evaluation of the efficacy of four intra-articular therapeutic protocols for the control and treatment of osteoarthritis in a Canis familiaris model

Abstract

A osteoartrite (OA) é uma doença que afecta que afecta todos os mamíferos, com uma expressão clínica e económica muito importante. No cão, a sua fisiopatologia clínica, médica e terapêutica são muito semelhantes às do Homem, tornando esta espécie num modelo natural de excelência para o estudo da OA no Homem. Associando-se a doença predominantemente ao aparecimento de sinais e sintomas clínicos envolvendo a(s) articulação(ões) afetada(s), o uso de terapêuticas locais administradas por via intra-articular (IA), possibilitam reduzir a quantidade da substância activa a utilizar para obter o efeito médico desejado, assim como os potenciais efeitos sistémicos colaterais. Desde há muito tempo que o uso de corticosteróides e ácido hialurónico têm assumido um papel relevante na terapia IA da OA. Actualmente, terapias inovadoras como o uso de concentrados de plaquetas autologas ou de anabolizantes, como o Estanozolol, têm-se revelado promissoras no controlo local da doença. Contudo, os seus mecanismos de ação não estão ainda totalmente esclarecidos, o que se traduz na dificuldade em obter consenso entre os clínicos para o estabelecimento de protocolos padronizados, fazendo-se assim a sua utilização com base na medicina de evidência resultante da experiência individual do clínico. A monitorização da OA no que respeita à sua evolução e resposta à terapeutica instituída é actualmente monitorizada com o recurso a marcadores de inflamação, técnicas de imagem como a radiografia e termografia digitais, ao estudo e análise da biomecânica do doente em placas ou plataformas de força, que adicionam informação muito importante à colhida durante o exame clínico objectivo do doente. O presente estudo realizado na espécie Canis familiaris com OA na articulação coxofemoral apresenta como principais objetivos: 1) Determinar o efeito de quatro substâncias administradas por via IA no maneio da OA da anca; 2) Avaliar a variação na concentração dos marcadores inflamatórios Proteína C-Reativa (PCR) e Interleucina-1 (IL-1) no líquido sinovial de doentes com OA coxofemoral; 3) Avaliar a relação entre a medicina laboratorial, a medicina de imagem e o exame médico objectivo do doente; 4) Validar o uso da termografia digital e da plataforma de pressão na avaliação da OA; e 5) Delinear um protocolo terapêutico para os doentes com OA coxofemoral utilizando o cão como modelo animal, sob o conceito geral de - Uma Única Saúde (One Health). O estudo foi desenvolvido numa amostra de cem articulações coxo-femorais (N = 100), de doentes com OA de ocorrência natural. A amostra estudada foi dividida aleatoriamente em cinco (5) grupos cada um com vinte (20) articulações, de acordo com o tipo de terapêutica IA administrada. Assim, consideraram-se: grupo de controlo (GC, n=20), grupo de hexacetonido de triancinolona (THG, n=20), grupo de concentrado de plaquetas (Grupo PCG, n=20), grupo de estanozolol (SG, n=20) e o grupo de acido hialurónico - Hylan GF 20 (HG, n=20). Cada doente foi avaliado em nove (9) tempos diferentes ao longo do estudo: dia 0 (dia do tratamento) e dias 8, 15, 30, 60, 90, 120, 150 e 180 após tratamento. As avaliações de cada doente e articulação foram realizadas com a análise da biomecânica do doente em plataforma de força, goniometria da articulação (amplitude articular em flexão e extensão), perímetro da coxa, termografia digital, radiografia digital, análise do líquido sinovial e quatro instrumentos de metrologia clínica, nomeadamente: Escala Rápida de Avaliação de Dor Canina (Canine Brief Pain Inventory), Escala de Osteoartite Canina de Liverpool (Liverpool Osteoarthritis in Dogs), Índice Ortopedico Canino (Canine Orthopedic Index) e Escala Analógica Visual de Hudson (Hudson Visual Analogue Scale). O trabalho estatístico dos dados foi realizado com o programa IBM SPSS Statistics version 20. Foram realizados vários testes estatísticos, de acordo com a análise pretendida: teste t de amostras emparelhadas, ANOVA de medidas repetidas, com correcção Huynh-Feldt, ou o teste de Wilcoxon. O teste de Kaplan-Meier, comparado com o teste log-rank, e a regressão de Cox foram conduzidos para avaliar sobrevivência. Todos os resultados obtidos forma considerados como estatisticamente significativos para o valor de P<0,05. Os grupos PCG e HG foram aqueles que registaram melhorias mais significativas e duradouras, de acordo com os resultados da regressão de Cox para as diferentes avaliações realizadas. Considerando as avaliações objectivas, PCH e HG apresentaram uma melhora de 81% e 69%, e de 61% e 57% para os índices de simetria e diminuição de suporte de peso em estação, respetivamente. De acordo com os resultados obtidos, o uso de concentrado de plaquetas autologas e de ácido hialurónico de alta densidade parecem ser os tratamentos preferenciais para a melhoria das alterações registadas nos doentes com OA, melhorando a qualidade de vida dos doentes. Os resultados obtidos permitiram verificar também uma redução no nível da dor nos doentes do grupo THG, o que pode ser atribuído ao marcado efeito anti-inflamatório dos corticosteróides; Title: Evaluation of the efficacy of four intra-articular therapeutic protocols for the control and treatment of osteoarthritis in a Canis familiaris model. ABSTRACT: Osteoarthritis (OA) affects all mammals, being an important and costly disease. The pathologic process, clinical presentation, and response to treatment are very similar in humans and dogs, making the naturally occurring canine osteoarthritis model the closest to a gold standard for the study of human osteoarthritis. Since OA is mainly symptomatic in the affected joint while lacking obvious extra-articular manifestations, it is well suited to have a local therapy administered by intra-articular (IA) injection, reducing the total amount required to produce an effect as well as systemic adverse effects. There are several substances used in the IA management of OA, some used for a long time, like corticosteroids and hyaluronan, while others have gained more recent attention, as autologous platelets and stanozolol. In common, regardless of how long they have been used, their action mechanisms and effects are not fully known, as the protocol for their use is usually based on the clinician’s individual experience. Disease evolution and response to treatment can be monitored through inflammation markers, different clinical evaluation modalities, as digital thermography, digital radiography, or stance analysis, which all add relevant information to the clinical examination. This study set four goals: 1) to determine the effect of four IA substances in the management of hip OA; 2) assess variations in C-reactive protein and IL-1 in the synovial fluid of patients with OA; 3) evaluate the relationship between laboratory medicine, with imaging results and clinical assessment; 4) validate the use of digital thermography and weight bearing evaluation in OA assessement; and 5) to outline a treatment protocol for patients with OA, with the dog as an animal model, under the One Health concept. One hundred (N=100) hip joints were selected from patients with naturally occurring osteoarthritis and randomly assigned to five groups: control group (CG, n=20), triamcinolone hexacetonide group (THG, n=20), platelet concentrate group (PCG, n=20), stanozolol group (SG, n=20) and Hylan G-F 20 group (HG, n=20). Evaluations were conducted on days 0 (treatment day), 8, 15, 30, 60, 90, 120, 150, and 180 days post-treatment. They consisted of the evaluation of weight distribution, joint range of motion at flexion and extension, thigh girth, digital thermography, radiographic signs, synovial fluid analysis, and four clinical metrology instruments were collected: Canine Brief Pain Inventory, Liverpool Osteoarthritis in Dogs, Canine Orthopedic Index and the Hudson Visual Analogue Scale. All results were analyzed with IBM SPSS Statistics version 20. Several statiscal tests were conducted, according to the intended analysis: Paired Samples T-Test, Repeated Measures ANOVA, with a Huynh-Feldt correction, or Wilcoxon Signed Ranks Test. Kaplan-Meier estimators were conducted and compared with the log-rank test. Cox proportional hazard regression analysis was performed to determine treatment survival. A significance level of P<0.05 was set. PCG and HG registered longer lasting effects, and better improvements according to the Cox hazard regression with the different assessments made. Considering objective parameters, PCH patients showed a 69%-81% improvement in symmetry and weight-bearing reduction, respectively, while HG showed 61% and 57% improvements. These seem to be the preferred treatments for functional impairments due to OA. In addition to these evaluations, PCG and HG also registered more significant improvements in several scores as Hudson Visual Analogue Scale, stiffness, function, gait of the Canine Orthopedic Index. Better impact on pain interference was observed in THG, which could be attributed to the high anti-inflammatory effect of corticosteroids, and the relation between pain and inflammation.